Peces similares al ser humano para testar medicamentos

En las instalaciones de BBD Biophenix (Biobide), 150.000 peces cebra producen diariamente entre 5.000 y 20.000 embriones del tamaño de una célula que serán utilizados como modelo para testar productos de todo tipo. «Nosotros hacemos las pruebas preclínicas. Damos servicios a empresas farmacéuticas, biotecnológicas, cosméticas, químicas, agroquímicas, petroquímicas y nutracéuticas para ensayar sus productos y demostrar, por un lado, que no son tóxicos para el ser humano y para el medio ambiente y, por otro, en el caso de medicamentos, para demostrar la eficacia del producto a nivel terapéutico», explica Arantza Muriana, directora de gestión de I+D de la compañía donostiarra.

El pez cebra cuenta con numerosas ventajas. Los embriones que se utilizan para los ensayos no tienen más de cinco días, por lo que legalmente no son considerados animales de experimentación y no les afectan las restricciones legales para ser utilizados en ensayos. Además, esta especie es transparente, por lo que puede observarse lo que sucede en su interior, y guarda una alta similitud con el ser humano. «Más de un 80% de los genes de enfermedades humanas están mantenidos en este pez, del que se conoce todo su genoma. Esto nos permite comparar los resultados que se obtienen con estos embriones, que son un organismo completo con casi todos los órganos que existen en el ser humano, para testar su toxicidad y eficacia», afirma Muriana. «Estamos a caballo entre la investigación 'in vitro' en células y los animales 'in vivo'», añade.

No todos son iguales. «Trabajamos también con peces mutantes y transgénicos en los que se ha mutado o insertado un gen para que tengan, por ejemplo, una enfermedad rara, porque no hay modelos en animales que permitan investigar fármacos contra este tipo de afecciones antes de realizar ensayos clínicos en humanos. El pez cebra permite hacer técnicas de edición génica que generan rápidamente modelos de enfermedad», dice la responsable de BBD Biophenix.

Permite, entre otras cosas, probar en poco tiempo potenciales vacunas contra el Covid-19 «para demostrar que no son tóxicas» o testar derivados no adictivos del cannabis para uso antiinflamatorio, cosmético o para evitar la pérdida de peso en pacientes con cáncer. Permite también comprobar si un fármaco provoca alteraciones cardiacas. «Insertamos en el embrión una proteína fluorescente que se une a las células del corazón». Gracias al corazón fluorescente se puede medir la frecuencia cardiaca y descartar o no posibles efectos adversos.

Al final todo es más y menos», dice Damien Dupin mientras junta las manos. Es un gesto que resume la explicación que acaba de dar sobre el uso del RNA para regenerar cartílagos de rodilla dañados por la artritis, uno de los proyectos en los que está inmerso. «El proyecto intenta establecer un nuevo método para definir mejor el grado de artritis que tiene un paciente. Nosotros hacemos la parte de la terapia, que consiste en restaurar el entorno sano del cartílago», explica el responsable de la unidad de Biomateriales de Cidetec.

Para ello utilizan tecnologías nanotransportadoras de material genético, también conocidas como vectores no virales. Son una especie de vehículos, por llamarlos así, que se utilizan para introducir material genético en las células y que se diferencian de otro tipo de vectores, los virales, en que están hechos con material sintético para evitar problemas de respuesta inmunitaria.

«Vamos a utilizar terapia génica para aliviar la inflamación y aliviar el dolor» de los pacientes con artritis. «Se trata -añade Dupin-, de tener un entorno lo más cerca posible de lo sano», momento en el que se inyecta un compuesto que promoverá la regeneración del cartílago dañado. «Esperamos evitar así una operación quirúrgica para colocar una prótesis».

Esta recuperación se consigue cambiando la información de la célula, y para ello se utiliza RNA. «Si pasa a la célula, lo que va a hacer es silenciar una proteína o marcador que secreta la propia célula, pero el problema es que este RNA no puede ir solo porque es muy pequeño y porque también hay enzimas que lo degradan». La solución para evitar este obstáculo es proteger al RNA en su camino de entrada a la célula. Para conseguirlo «usamos polímeros catiónicos, que tienen carga positiva. Como la carga de la RNA es negativa, se atraen y forman partículas». En resumen, «todo es más y menos».

No es el único proyecto. El equipo que lidera Dupin también trabaja para desarrollar un material que se pueda inyectar en las fracturas de hueso para regenerarlo. Además, cuentan con una tecnología para mejorar la actividad de antibióticos frente a infecciones crónicas que están desarrollando en Kusudama, una filial de Vicomtech. «Queremos hacer un producto para mejorar el tratamiento de pacientes con fibrosis quística. El objetivo no es curarla. Ahora los pacientes reciben el fármaco en dos tomas al día y en cada una de ellas pasan una hora respirando el antibiótico. Lo que intentamos es bajar a una toma diaria para que el tratamiento sea menos pesado».

Vicomtech forma parte de un consorcio que participa en el proyecto europeo LUCIA, una iniciativa que nace con la idea de preparar el terreno para un mayor manejo y tratamiento del cáncer de pulmón. El objetivo es mejorar la detección precoz y la gestión de esta enfermedad. «La Unión Europea está muy preocupada por el aumento de los casos de cáncer debido al envejecimiento de la población», afirma Iván Macía, director del área de Salud digital y tecnologías biomédicas de Vicomtech. Por eso, añade, «una de las cosas que quiere hacer es poner medidas preventivas para que la incidencia no sea tan grande».

El consorcio trabaja en la identificación de todos los factores de riesgo asociados y en el desarrollo de métodos para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento del cáncer de pulmón. Uno de sus objetivos es implementar programas de cribado parecidos a los que se hacen con el cáncer de mama. «La manera de hacer esto es detectar personas en riesgo de contraer la enfermedad y hacerles una prueba cada cierto tiempo», dice Macía. El problema es cómo detectar a esta parte de la población. «Nosotros lo intentamos hacer con datos y con modelos avanzados basados en computación e inteligencia artificial,» señala.

Su materia prima son datos de todo tipo, desde historias clínicas anónimas hasta la polución ambiental en cada zona de una ciudad, pasando por pruebas de sangre u orina. «Lo que hace la inteligencia artificial es desenmarañar los datos», dice Macía. Lo que se quiere lograr es hacer predicciones. «Podemos desarrollar modelos a escala poblacional que nos puedan predecir el riesgo que tiene una persona de tener cáncer de pulmón en cuatro o cinco años». Una vez hecho este pronóstico, de lo que se trata es de que no se cumpla.

En la investigación caminamos en zigzag. Empiezas en una dirección pero puedes llegar a otro lugar que también es interesante. El proceso es un aprendizaje; cuanto más aprendes, crees que menos sabes», dice Dorleta Jiménez de Aberasturi, investigadora Ikerbasque y jefa del grupo de Materiales híbridos biofuncionales de Biomagune.

El camino que está recorriendo pasa por hacer híbridos orgánicos e inorgánicos. «La parte inorgánica son nanopartículas que mezclamos con parte orgánica para generar modelos 'in vitro' en tres dimensiones. Queremos recrear pequeñas partes de un órgano humano para estudiar su interacción con fármacos y entender ciertas enfermedades», explica.

Una de estas partes es la membrana que rodea los alveolos pulmonares. «Es la interfase entre el aire y el líquido. Los alveolos tienen mucha importancia para la transferencia de oxígeno y nutrientes y están involucrados en muchas enfermedades. Nosotros somos responsables de hacer mimetizar mediante los materiales que creamos».

Para producir los alveolos utilizan impresoras en 3D. Cuando ya los tienen listos, «introducimos nanopartículas para generar efectos, para que sean inteligentes y respondan a un estímulo. Por ejemplo, si tenemos una nanopartícula de oro metida en una matriz y aplicamos una luz, si esa matriz tiene la capacidad de contraerse y expandirse, la partícula va a generar calor para simular el mecanismo de la respiración».

Otro de los órganos que producen son arterias pulmonares. «Queremos imprimir un tubo cilíndrico compuesto por varias capas en las que la exterior sería la más elástica y las más internas están formadas por dos tipos de células que están en nuestras arterias pulmonares. Todo esto lo queremos mantener durante un tiempo e inducir diferentes enfermedades para poder entender, entre otras cosas, cómo se genera la arterioesclerosis, enfermedades cardiovasculares que hoy en día todavía no se entienden bien y que normalmente se estudian con animales».

Una tercera línea en la que trabaja el equipo de Jiménez de Aberasturi, en colaboración con Amaia Cipitria, de Biodonostia, es la recreación de tumores de cáncer de mama. «Ella está intentando recrear modelos de cáncer de mama metastáticos, tanto en hueso como en pulmón. Queremos ver cómo evolucionan las células de cáncer, poder entender un poco cómo invaden y se comportan en diferentes estadios de la metástasis, ver cómo esas células van progresando en un tejido».

Aunamos inteligencia artificial con bioimpresión 3D y terapia celular». Con estos tres pilares, el proyecto de la investigadora de Tecbiocel Ainhoa Fernández consiste en investigar y diseñar un implante para tratar patologías osteoarticulares de rodilla. «Sobre todo nos centramos en tendón y cartílago», afirma. «Nos hemos centrado en la rodilla, pero si funciona pensamos escalarlo a otras articulaciones».

El implante se imprime utilizando a la vez células mesenquimales y factores de crecimiento. El resultado es una especie de disco de unos 5 milímetros cúbicos que, si todo sale según los cálculos, «cuando se coloque en un paciente no se reabsorbe de manera inmediata, sino que las células y el resto de moléculas que lo componen comienzan una cascada de acciones que conducen a la regeneración del tejido gastado y la recuperación del tejido dañado y perdido».

«La investigación básica ya está hecha. Tras el verano vamos a comenzar la fase de estudio en animales», explica Ainhoa Fernández. La idea es producir implantes personalizados para cada paciente. Para producirlo se utilizan células madre de donantes. «Son alogénicas, por lo que no generan ningún tipo de rechazo», señala la investigadora.

También en Tecbiocel, el investigador Fede González desarrolla un proyecto para tratar diferentes lesiones del tejido colectivo (huesos, músculos, piel, etc.). «Queremos hacer un implante de fibrina, que es una proteína derivada del plasma», apunta González. «Cuando se implante, la fibrina se irá degradando y las células y los factores de crecimiento se liberarán poco a poco». El resultado es la regeneración de la zona dañada. «Si tienes una lesión en el peroné ahora te ponen un clavo, pero la idea es que se pueda revertir la situación y el hueso se recupere todo lo posible».